西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理靶向抗癌药tucatinib的新药申请（NDA）并已授予优先审查。该NDA寻求FDA批准tucatinib联合曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine），用于在新辅助治疗、辅助治疗或转移性疾病中接受过至少三种HER2靶向药物治疗的局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者，包括伴有脑转移的患者。
FDA正在根据实时肿瘤学审查（Real-Time oncology Review，RTOR）和Orbis试点项目对NDA进行审查。根据《处方药用户收费法案》（PDUFA），FDA已将目标行动日期定为2020年8月20日。就在最近，西雅图遗传学公司也向欧洲药品管理局（EMA）提交了tucatinib的营销授权申请（MAA）。
tucatinib是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度选择性。就在最近，FDA已授予tucatinib与曲妥珠单抗（trastuzumab）和卡培他滨（capecitabine）联合用药方案的突破性药物资格（BTD），用于接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗（pertuzumab）、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治疗的局部晚期、不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者，包括伴有脑转移患者。
tucatinib NDA和MAA，均基于关键性HER2CLIMB临床试验的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌患者中开展，将tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。该试验入组的患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗，47%的患者在入组研究时存在脑转移。
结果显示，该试验达到了无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案表现出更优的疗效、将疾病进展或死亡风险显著降低了46%（HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p＜0.00001）。在中期分析时，该试验也达到了2个关键次要终点。与曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的总生存率有所提高、死亡风险降低34%（HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048）。对于基线时有脑转移的患者，与曲妥珠单抗+卡培他滨方案相比，tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨方案也显示出优越的PFS数据、将疾病进展或死亡风险显著降低了52%（HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p＜0.00001）。
该试验中，tucatinib与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好。tucatinib治疗组最常见的不良反应包括腹泻、掌跖感觉丧失性红（PPE）、恶心、疲劳和呕吐。与对照组相比，tucatinib治疗组的3级或以上不良事件包括腹泻（12.9%vs 8.6%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（4.5%vs 0.5%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（5.4%vs 0.5%）和胆红素升高（0.7%vs 2.5%）。不需要预防性止泻药。导致停药的不良事件在tucatinib组和对照组均不常见（分别为5.7%和3.0%）。
西雅图遗传学公司首席医疗官Roger Dansey医学博士表示：“今天的NDA提交，标志着西雅图遗传学公司和tucatinib项目的又一个重要里程碑，同时也标志着局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者、包括有脑转移和无脑转移患者的潜在进步。我们期待着在NDA审查过程中与FDA密切合作，目标是将tucatinib尽快带给患者。”
西雅图遗传学公司总裁兼首席执行官Clay Siegall博士表示：“FDA受理tucatinib的NDA，标志着为局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者（包括脑转移患者）带来创新药方面向前迈出了重要一步。在整个审查过程中，我们将在与FDA合作，以尽快将这种重要药物带给患者。”
tucatinib分子结构式（图片来源：medchemexpress.cn）
HER2是一种生长因子受体，在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌。HER2介导细胞生长、分化和存活。
tucatinib是一种研究性、口服生物有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对HER2具有高度选择性，对EGFR无明显抑制作用。EGFR的抑制与显著的毒性有关，包括皮疹和腹泻。tucatinib作为单一药物、联合化疗和其他HER2靶向药物（如曲妥珠单抗）已显示出治疗活性。对tucatinib联合用药开展的临床研究显示了系统性和针对脑转移的活性。此前，tucatinib已被FDA授予治疗乳腺癌脑转移患者的孤儿药资格。
除了HER2CLIMB试验之外，西雅图遗传学公司正在开展另一项III期临床试验HER2CLIMB-02，评估tucatinib与T-DM1联合用药方案和T-DM1单药方案治疗局部晚期不可切除性或转移性HER2阳性乳腺癌。此外，该公司还正在开展一项II期临床试验MOUNTAINEER，评估tucatinib联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性、RAS野生型、转移性或不可切除性结直肠癌。