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Fe3O4双模态成像生物探针诞生,助力肿瘤诊断研究!
时间:2022-05-17 15:18  浏览:220
  恶性肿瘤严重威胁人类生命健康,“早诊、早治”是根治肿瘤的最佳途径。目前临床肿瘤诊断方法主要依赖手术和穿刺活检,是侵入性检查手段,给患者带来了生理痛苦和心理负担。因此开发一种非入侵式、高检测灵敏度的谱学/图像分析引导技术应用于实体肿瘤的前期诊断和术后评估是实现肿瘤精准诊断的关键,也已成为材料科学和生物学科等多学科交叉领域共同关注的重要科学问题。纳米材料表面增强拉曼散射(SERS)光谱/图像具有高检测灵敏度、选择性增强特性、稳定性高、可提供组分指纹信息等检测优势,可高效应用于肿瘤的液体活检,实现外周血样中肿瘤细胞的精准诊断。中国科学院宁波材料技术与工程研究所纳米生物材料团队在SERS生物探针材料设计及应用研究方面取得了系列进展。
  
  纳米生物材料团队开发了基于表面增强拉曼散射(SERS)光谱和磁共振造影(MRI)增强的Fe3O4双模态成像生物探针,研究发现超小粒径Fe3O4纳米粒子具有显著的SERS活性(5×10-9 M检测极限)。Fe3O4纳米粒子具有高效的光诱导电荷转移(PICT)效应归因于Fe元素的多个价态能级促进电子跃迁。密度泛函理论计算进一步揭示了超小粒径Fe3O4纳米粒子的窄带隙和高电子态密度能够明显提高SERS-目标分子体系中的振动耦合共振效应。通过构建具有高灵敏度和肿瘤靶向特异性的Fe3O4生物探针,可以实现不同亚型三阴乳腺癌肿瘤细胞的体外SERS信号/成像区分鉴定。同时,Fe3O4的生物探针也展现出对荷瘤小鼠体内肿瘤的主动靶向MRI造影特性,实现了半导体生物探针的SERS-MRI双模态成像分别用于体外和体内肿瘤成像,不仅在肿瘤早期诊断中具有优势,而且在影像引导肿瘤治疗方面具有巨大潜力(图1)。相关成果以“Multiple Valence States of Fe Boosting SERS Activity of Fe3O4 Nanoparticles and Enabling Effective SERS-MRI Bimodal Cancer Imaging”为题发表在国家自然科学基金委主办的综合性英文学术期刊Fundamental Research上。
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  进一步,为了高效提取外周血样中的肿瘤细胞,提高SERS纳米生物探针对肿瘤细胞的靶向检测能力。纳米生物材料团队联合宁波诺丁汉大学任勇副教授团队,合作开发了微流控富集分离与拉曼光谱快速检测肿瘤细胞技术,开发出一种新型的基于微筛分离手段和肿瘤靶向特性的黑色氧化钛(B-TiO2)SERS生物探针用于循环肿瘤细胞(CTC)原位检测。该研究先利用微筛芯片对人体血液中目标细胞进行纯化分离,以排除大部分血液细胞的干扰,再利用叶酸修饰的SERS生物探针识别芯片上捕获的肿瘤细胞,从而实现外周血样中单个肿瘤细胞筛选和原位检测,实验结果具有高检测灵敏度、特异性和准确性。更重要的是,该研究工作设计的微流控-SERS生物探针能够有效应用于临床肿瘤样本的有效检测,有望为循环肿瘤细胞的检测提供新的策略(图2)。相关成果以“TiO2-based Surface-Enhanced Raman Scattering bio-probe for efficient circulating tumor cell detection on microfilter“为题发表在Biosensors and Bioelectronics,2022,210:114305(https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114305)。
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  此外,纳米生物材料团队开发了生物相容性较好、具有选择性增强特性、光谱稳定性强的半导体氧化银SERS纳米生物探针,应用于外周血样的循环肿瘤细胞检测。该研究先利用淋巴细胞分离液对外周血样中的血细胞进行分离,排除红细胞和白细胞对SERS检测的干扰,再通过叶酸修饰的SERS生物探针靶向识别血样中的肿瘤细胞,从而实现外周血样中单个循环肿瘤细胞的原位精准检测。肺癌患者外周血样的有效准确检测也证明了Ag2O基SERS生物探针具有优异的临床应用前景(图3)。相关成果以”Octahedral silver oxide nanoparticles enabling remarkable SERS activity for detecting circulating tumor cells”为题发表在Science China life science,2022,65: 561-571(https://doi.org/10.1007/s11427-020-1931-9)。
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图3 Ag2O基SERS生物探针用于肿瘤细胞检测
  
  为了进一步研发高SERS活性的半导体纳米材料,纳米生物材料团队联合北京航空航天大学郭林教授团队,通过制备多孔ZnO纳米片,在材料表面引入大量缺陷态,提高了ZnO材料的SERS增强因子,并发现一种低温增强半导体SERS活性的方法,低温可以有效削弱晶格的热振动,从而减少声子相关的非辐射跃迁复合,能够有效促进表面缺陷态能级相关的电子跃迁,展现出了低温SERS生物传感的应用潜力(图4)。相关成果以”Low temperature-boosted high efficiency photo-induced charge transfer for remarkable SERS activity of ZnO nanosheets”为题发表在Chemical Science,2020, 11, 9414(https://doi.org/10.1039/d0sc02712j)。
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图4 半导体材料低温SERS效应
  
  基于上述开发的系列SERS纳米生物探针,通过与浙江省肿瘤医院邵国良主任医师团队合作,SERS探针能够有效用于临床病人外周血样中的乳腺癌、肝癌和肺癌循环肿瘤细胞的准确检测,已完成180例不同癌种临床样本有效检测,检测灵敏度可以达到单细胞水平,检测准确度可达90%以上。进一步的研究发现,SERS生物探针可有效区分不同亚型的乳腺癌肿瘤细胞,实现乳腺癌分子分型鉴定检测(专利申请号:202110745849.1、202210148829.0、202210425260.8)。
 
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