小野制药（Ono Pharmaceutical）近日宣布，已在日本提交一份补充申请，扩大抗PD-1单抗Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗）的用途，联合含铂双药化疗（platinum doublet chemotherapy），用于治疗不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）。

       此次申请基于Opdivo一线治疗NSCLC III期CheckMate-227试验的第一部分（Part 1）和第二部分（Part 2）的结果。这是由小野制药与百时美施贵宝（BMS）合作开展的一项全球性、多部分、开放标签、随机试验，在先前未接受过化疗（化疗初治）的IV期或复发性NSCLC患者中开展。第一部分包括：（1）1a部分，比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo单药疗法、化疗治疗肿瘤表达PD-L1的患者；（2）1b部分，比较Opdivo联合低剂量Yervoy、Opdivo联合含铂双药化疗、化疗治疗肿瘤不表达PD-L1的患者。第二部分：比较Opdivo联合含铂双药化疗、化疗的疗效和安全性，而不考虑PD-L1表达状态。在第一部分和第二部分的Opdivo与含铂双药化疗联合治疗中，患者每3周接受一次Opdivo 360mg、每3周接受一次基于组织学亚型的含铂双药化疗治疗4个疗程，如果没有观察到疾病进展，患者可接受最长24个月的治疗，直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。非鳞癌患者持续使用培美曲塞维持治疗，直到观察到疾病进展或出现不可接受的毒性，除非在完成4个疗程化疗后观察到疾病进展。

       2019年7月公布的结果显示，该研究第一部分的1a部分达到了总生存期（OS）共同主要终点：一线治疗肿瘤表达PD-L1≥1%的NSCLC患者时，与化疗相比，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案在OS方面表现出优越性（HR=0.72，97.72%CI:0.65-0.96）。此外，在探索性分析结果显示，在肿瘤表达PD-L1＜1%的NSCLC患者中，Opdivo+低剂量Yervoy组合方案也改善了OS（HR=0.62，95%CI:0.48-0.78）。接受Opdivo+低剂量Yervoy组合方案治疗的PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者中，2年生存率均为40%，化疗组对照组中，PD-L1≥1%患者和PD-L1＜1%患者的2年生存率分别为33%和23%。

       在小野制药和百时美施贵宝网站上，尚未查到第一部分1b部分的结果。但来自第二部分的数据显示：无论PD-L1状态如何，与化疗组相比，Opdivo联合含铂双药化疗方案组总生存期延长（中位OS：18.83个月 vs 15.57个月）、死亡风险降低14%（HR=0.86；95%CI:0.69-1.08）、具有里程碑意义的一年生存率提高（67.3% vs 59.2%）。在一线鳞状NSCLC患者中的探索性分析显示，与化疗组相比，Opdivo联合含铂双药化疗方案组中位OS显著提高（中位OS：18.27个月 vs 11.96个月）、死亡风险降低31%（HR=0.69；95%CI:0.50-0.97）。研究中，没有观察到新的安全信号。

       值得一提的是，来自该研究的第一部分结果代表了首次一种双重免疫肿瘤学（I-O）疗法一线治疗NSCLC在总生存期（OS）方面疗效优于化疗。基于第一部分的结果，百时美施贵宝之前已提交了Opdivo+低剂量Yervoy组合方案一线治疗转移性或复发性NSCLC的监管申请文件。目前，该申请正在接受美国FDA的优先审查，PDUFA目标日期为2020年5月15日。但在欧盟方面，该公司在今年1月底撤回了Opdivo+低剂量Yervoy组合方案一线治疗NSCLC的申请文件。

       Opdivo是一种程序性死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在通过阻断PD-1及其配体之间的相互作用，独特地利用人体自身免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫应答。Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是全球获批的首款PD-1免疫疗法，治疗适应症为黑色素瘤。通过利用人体自身免疫系统对抗癌症，Opdivo已成为多种癌症的重要治疗选择。

       在日本，小野制药于2014年9月推出Opdivo治疗无法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陆续获批多种癌症适应症，包括：（1）不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌；（2）不可切除性或转移性肾细胞癌；（3）复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤；（4）复发性或转移性头颈部癌；（5）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性胃癌；（6）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤；（7）辅助治疗黑色素瘤；（8）不可切除性晚期或复发性食管癌；（9）不可切除性晚期或复发性微卫星不稳定高（MSI-H）结直肠癌。

       小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。在2014年7月，双方进一步扩大战略合作，开发和商业化多种免疫疗法（包括单药及组合疗法）用于日本、韩国、中国台湾的癌症患者。截至目前，Opdivo在日本、韩国、中国、美国和欧盟等60多个国家获得批准。