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了解传染病病毒的感染和传播过程
时间:2020-03-03 11:01  浏览:325

微生物学检验
 
       新冠病毒感染大流行,多地交通断绝,社会生活中断。普罗大众惶惶不可终日。全国人民恨不得冬眠两星期,希图毕其功于一役,把“新”病毒像当年的SARS一样彻底从人间消灭。但是,刚刚,从电视里看到李兰娟院士告知,已经发现了无症状的带毒、传播者。那么,从病原微生物学的基本原理看,上述美好愿望已经无法实现。将会发生的情况是:疫情会被控制。并且,在如此激烈的防疫措施下会很快被控制,比历次流感流行的疫情消退都快得多!而“新”病毒也会持续在人间存在,与另外几种冠状病毒(不包括SARS和MERS)一样,成为导致人类“感冒”的常见病原体之一。这个推论的依据是病原微生物学的基本原理。一般而言,多数“基本”的东西都没啥高深,没啥难以理解。

       任何病原微生物,比如病毒、细菌、真菌的感染过程都要经历这几个贯序发生的阶段:

       1. 与宿主(细胞)相遇。

       2. 与宿主(细胞)发生粘附。

       3. 进入宿主(细胞)。

       4. 在宿主(细胞)内繁殖。

       5. 从宿主(细胞)内施放出来。

       6. 被释放出的病原微生物重复上述1-5循环。

       (注意,这几样微生物在很多生物学特性上有巨大差异,不要混淆。但另一方面,它们在感染的发生、发展与致病方面的基本原理存在共性。本文正是在讲述这个共性。在后文中将它们统称为“病原体”。)

       上述1-5阶段只要有一个环节被打破,感染就无法建立,病原体就无从危害宿主。所以,传染病的防治就是从病原体在各阶段的特性入手,寻找针对性的方法。比如,病原体与宿主相遇基本上就是个分子热运动决定的随机事件。避免这类事件发生最靠谱的手段就是隔离,包括人与人之间的隔离,人与病原体之间的隔离(口罩、防护服……)。

       分子热运动的一个特性是,两个颗粒(比如病毒与宿主细胞)之间有一定几率相遇,发生碰撞、短暂接触,随即分离。在这个短暂接触的时间内,病原体还来不及与宿主(细胞)发生任何关系,无从形成感染。所以,感染发生的先决条件之一,就是存在着特异性或非特异性的机制,使得病原体与宿主(细胞)相遇后能够维持持续的接触状态,即粘附。

       很多病原体都是借助细胞表面的特定蛋白来实现粘附的。就比如这个新冠病毒,在暴发后没几天就被研究出来,它粘附细胞的机制与SARS病毒相同,都是通过人类细胞上ACE2这个蛋白实现的。传统上,被病原体利用,介导粘附过程的宿主蛋白分子经常被称为这种病原体的“受体”。比如艾滋病毒的受体(之一)就是一个名叫CCR5的蛋白。针对这个特性,人类找到阻止艾滋病毒与CCR5相结合的分子,就能阻止艾滋病毒与细胞之间的粘附,也就阻止了艾滋病毒对细胞的感染。这种分子就成为了治疗艾滋病感染的药物(之一类)。人类与病原体的斗争是艰苦卓绝的。对病原体粘附受体的研究鉴定并不都像新冠病毒这样顺利。比如乙肝病毒,直到2012年才发现SLC10A1蛋白可能是其受体。利用这个发现开发药物还在努力之中。

       可以想象,对特定的严重传染病,人类会竭尽所能地进行药物开发,典型的例子就是艾滋病。针对艾滋病毒感染宿主细胞的各个环节目前都已有药物出现。并且,这些药物可以联合使用,成为所谓的“鸡尾酒”疗法。只要不停药,就可以达成持续多年的病毒抑制效果(但无法根除)。

       上面几段文字定性描述了病原体感染宿主(细胞)的过程及其在疾病防治中的意义。而另一方面,病原体的数量在感染建立过程中的重要性绝对不可忽视。须知宿主是有着强大的防御机制抵抗各种病原体感染的。如果只有一个病毒、细菌、真菌进入了宿主,会导致感染么?可以肯定地说,不会!绝大概率下它会被宿主的防御机制杀死。两个呢?也不会。三个呢?还不会!那到底几个可以导致感染呢?不同病原体的感染能力各不相同。已知感染性最强的是痢疾杆菌,在某研究中发现,7个细菌即可导致感染。其它多数病原体的感染能力要差得多,基本需要一千到十万的数量级才会导致感染。当然,不同宿主个体的抵抗能力并不相同,感染所需的病原体数量在宿主个体之间也会存在显著差异。但无论如何,感染的建立需要一定的病原体初始数量(还不少)这个概念是成立的,可以用来指导我们的预防措施。比如,这几天,微信中充斥着咳嗽、喷嚏飞沫可以在空气中长时间悬浮,鼓动大家在露天也要戴口罩这样危言耸听的说法。其散布者显然缺乏病原体的感染需要一定数量这个基本概念。在空气流通,人流稀疏的室外,即使存在着较长时间悬浮的带毒气溶胶颗粒,它们也会很快被稀释到难以达成感染所需数量的程度。所以,在人流稀疏的室外,在绝大概率下不戴口罩也会是安全的。只有在人员密集的室内或公共交通工具内才确有戴口罩的必要。

       病原体数量在初始感染的建立中不可忽略,在其致病的过程中更加不可忽略。是的,病原体的感染与致病是两个不同的概念,我们非常有必要把它们分别叙述。

       感染,正如上面的定性描述,是一个病原体在宿主体内克隆增殖的过程。这个过程的初始阶段还没有给宿主整体上带来显著不良影响,也就没有致病。当这个增殖过程达到了一定程度,病原体(及其生物活性产物,常被称为“毒素”)的数量积聚,细胞、组织受损的数量与程度,机体免疫反应的激烈程度达到一定的限度以上,宿主的各项生理机能开始显著受损,出现异常症状时,就进入了致病状态。由此可见,病原体在进入体内,建立感染后持续增殖,机体免疫反应逐渐激活,直到出现异常症状是需要一个时间过程的。从感染的初始建立到致病是有一定时间滞后的。这个时间滞后就是所谓的“潜伏期”。

       总结一下潜伏期的主要特征:1. 尚未出现显著症状。2. 病原体在体内持续增殖,数量持续上升。潜伏期的长短,由病原体侵入的初始数量、增殖速度(在宿主之间会存在显著个体差异)、其“毒素”的生物活性特征、所激活的免疫反应类型等等因素所共同决定。短的只有几小时,长的可以有几天、十几天、几十天……

       潜伏期内是否具有传染性?这个是大家极度关心的问题。答案是,不同的病原体各不相同。道理其实很简单。本文最开始的几段总结了病原体在个体宿主内建立感染的过程。在此过程中,病原体的数量在该宿主体内会持续增加。那么,在此过程中,病原体会不会,有多少,被该宿主排出体外呢?这与感染所发生的位置、器官,病原体传播途径很有关系。显然,呼吸道传染病是病原体最容易被宿主排出体外,并传播给另一个宿主的一类传染病。而潜伏期内是否具有传染性,取决于在潜伏期内宿主排出体外的病原体数量是否会超过,或远超在另一个宿主体内建立初始感染所需的数量。在感染的潜伏发展过程中,随着时间的推移,排毒量会逐渐增加。如果在症状出现之前,排毒量超过了感染另一个宿主所需的数量就形成了传染性,否则就没有传染性,就这么简单。

       一个具体的病原体,其在潜伏期内是否具有传染性,会对防控难度造成截然不同的影响。就新冠病毒而言,很不幸已经越来越明确,在潜伏期就具有传染性。这使得尽早发现传染源,在其有效播散病毒之前就将其隔离变得非常困难!

       上面谈到潜伏期的长短时,说到几十天以后就是省略号了。什么意思呢?把潜伏期的概念推向极端,甚至会出现这种情况:病原体在体内的增殖与宿主对病原体的杀灭达成了一个动态平衡,成为僵持状态。而这个动态平衡所维持的病原体数量不足以导致症状的出现。这样,这个宿主个体就可以处于一个持续的带毒状态而在很长的时间内不发病,成为所谓的“携带者”。这种状态的形成,可以是因为该宿主个体的抵抗力比较强,也可以是因为该病原体“变体”的毒力比较弱,也可以两者兼有。更确切地说,原因不明!至于这位携带者的命运,可以说一切皆有可能!如果某一天身体抵抗力增强,可能会将携带的病原体彻底清除,也就是自愈。也可能某一天身体的抵抗力下降,病原体大肆增殖而发病。也不排除双方僵持不下,持续携带状态几年、十几年、几十年的可能!糟糕的是,这类携带者很可能将病原体持续排出体外,造成他人的感染、发病(历史上有个“伤寒玛丽”,有兴趣的可以去了解一下)。事实上,无症状携带者的存在正是众多传染性疾病在人间持续存在,定期或不定期暴发流行的重要原因之一。

       李兰娟院士在电视中告诉我们,已经发现了这类自身携带新冠病毒而不发病,却传染了周围的人,导致发病的情况。以现在的技术水平(分子检测),倒是真有能力把这类人一一鉴定出来,但所需耗费的社会资源难恐怕以承受。并且,病毒在这类人体内形成持续感染而不致病的机制细节不明。帮助他们彻底清除病毒的治疗方案也不清楚。即使找到这类没有任何症状的病毒携带者,把他们隔离起来固然可以避免疾病传播,但要隔离多久呢?无限期么?长期隔离对这些人与其周边社会关系的影响会是灾难性的!这些人的总数有多少还不清楚,太多人的长时间隔离也不是社会所能承受的!

       新冠病毒在人间的持续存在已无法避免,这是病原微生物学基本原理所决定的。作为一个曾经的,病原微生物研究的专业人员,老败要向大家强调:这种事情在人类社会中不是第一次发生,也不会是最后一次发生。大家对此完全不必惊恐,安之若素就好,真没什么可怕的!这绝不是凭空安慰大家。因为,病原微生物与宿主相互作用的其它原理还决定了其毒力在演化过程中会越来越低。

       道理是这样的,首先,我们知道,病毒是一种变异很快的生物。对一种特定的病毒而言(比如新冠病毒)其传播最广的“变体”绝不是杀死宿主最快的那种。病原体毒力太强,自身还没来得及被播散出去,宿主就死掉了。这个超“毒”的“变体”也就随着宿主的尸体而埋葬了、消失了。本质上说,SARS病毒的扑灭就是这么回事。现代社会防控措施大大加快了这一过程而已。

       第二,那些毒力不太强的病原体 “变体”会对宿主产生“训练”作用。毕竟咱们人类也是千百万年进化过来的,对病原体有着相当强大的防御与适应机制。每一个感染后而又没被杀死的宿主个体都多少获得了针对这种病原体更强的抵抗能力。另一方面,这些没被杀死的宿主也给那些“温和”病原体提供了播散“帮助”。

       结合上述两点,认真想一下就可以理解,不同的病原体之间,同一种病原体的不同“变体”之间,在传播、播散的广度方面实际上存在着相当的“竞争”关系。毒力不那么强,对宿主危害不那么剧烈的“变体”会在“竞争”中逐渐“胜出”。在宿主中持续存在并广为播散。强毒力的“变体”本质上存在着“传播劣势”,会趋于罕见。

       基于遗传变异的非定向性特征,广泛传播的“温和”病原体中会有一定机会出现高毒力的“变体”,造成局部的,危害严重的“暴发”。但最终,这个高毒力“变体”还是会被逐渐淘汰(事实上是与敏感宿主一同,双向淘汰)。“温和”病原体继续占据上风,持续播散、存在。千万年来,人类就是这么生存下来的。千万年来,病原微生物就是这样与人类伴随,共同演化的。那些全球存在的“古老”的病原微生物品种,比如结核、麻风,就是上述规律下的遗存。更加古老案例是咱们细胞中线粒体,那是细胞内病原体与宿主细胞演化为共生关系的经典案例。

       新发病原体对人类的影响在历史上也有充分的先例可循。经典的、剧烈的案例是哥伦布发现新大陆后给美洲印第安人带去的天花,同时为欧亚大陆带回来的梅毒。在那个什么都没有的蒙昧时代,这两样分别对两块大陆而言的新发病原体在两个大陆上都形成了惨烈的大流行,屠杀了大量人口。疫苗、抗生素都是这两样瘟疫肆意为祸几百年之后出现的事情了。人类灭绝了么?!远远没有!今天,我们有知识、有文化、有技术、有方法…… 我们什么都有!怕个锤子怕!不要神经过敏,不要自己吓唬自己就好。
 
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