11月24日新资讯：中山大学高嵩团队通过研究MFN2的结构和功能，阐明了MFN2与MFN1的区别和协同作用机制，为了解线粒体外膜融合的具体机制奠定了重要基础。相关理论成果已经发表在Nature Communications杂志上，论文题目是“Structural insights of human mitofusin-2 into mitochondrial fusion andCMT2A onset”

       为了深入了解MFN2介导线粒体融合的具体机制，高嵩团队经过不断尝试，成功解析了人类MFN2片段在不同GTP水解状态下的晶体结构。进一步研究发现：灵长类动物的MFN2在催化水解GTP的过程中形成紧密的二聚体，即使在水解过程完成后仍不解离。MFN2的这种特性与催化后GTP水解后迅速解离的MFN1二聚体具有极大差别。因而，虽然MFN2催化GTP水解的效率远低于MFN1，但却具备更强的膜栓连能力。有意思的是，MFN2和MFN1的这种差别很大程度上是由一个单氨基酸的差异决定的。此外，该研究还表明MFN2和MFN1可以通过GTP酶结构域形成异源二聚体，并且其形成效率不低于MFN1或MFN2的同源二聚体，提示这种异源二聚体可能在线粒体融合过程中发挥重要功能。根据MFN2的上述特性，高嵩团队进一步检测了MFN2致病突变对其生化功能的影响，探讨了MFN2突变导致CMT2A发生的机制。
       这一研究成果拓展了人类对线粒体融合机制的认识，并对相关疾病的分子诊断、预后、以及个体化治疗手段的开发具有积极意义。

       高嵩团队成员李钰捷，曹雨露和冯健雄为该论文的并列第一作者。中科院生物物理所胡俊杰教授团队和加州理工学院David Chan教授团队对该研究也做出了重要贡献。

       关于线粒体

       线粒体是真核细胞重要的双层膜细胞器。绝大多数细胞的线粒体不断进行着融合和分裂的动态平衡。线粒体融合的失调与一系列人类疾病的发生相关，包括神经退行性疾病，糖尿病、肿瘤等等。线粒体外膜融合主要由dynamin家族的GTP酶mitofusin-1和mitofusin-2（MFN1和MFN2）介导。两种蛋白的具有结构和功能上的相似性，但在GTP水解效率及突变致病性等方面亦存在一些显著的差别。此外，二者的协同作用对于线粒体外膜的融合也至关重要。此前，高嵩团队报道了MFN1片段的结构，初步探究了线粒体外膜融合的分子机理（Cao et al.Nature 2017）。然而，MFN2在线粒体融合过程中的特殊机制，及其与MFN1的协同作用和MFN2突变导致疾病发生的分子机制尚不明确。