2019年9月6日，上海交通大学医学院，上海市免疫学研究所FlorentGinhoux教授和苏冰教授课题组合作发现了单核细胞前体特异性的遗传学谱系示踪模型，揭示了单核细胞（monocyte）在骨髓中的发育过程以及成体组织巨噬细胞（Tissue-residentmacrophage）的更新过程。并将此项研究成果发表在Cell杂志上，题为“FatemappingviaMs4a3expressionhistorytracesmonocyte-derivedcells”的研究论文。文章解决了长期以来国际免疫学届界关于单核-巨噬细胞来源和更新的争议。
 

　　
       研究人员首先利用单细胞测序技术分析了骨髓中单核细胞和树突状细胞前体，发现了在单核细胞前体中特异性表达的基因Ms4a3。随后通过构建Ms4a3TdT，Ms4a3Cre和Ms4a3CreERT2小鼠，成功建立了单核和粒细胞示踪模型。该模型成为阐释单核-巨噬细胞发育的关键工具。通过这些遗传学示踪模型，研究人员详细阐释了单核细胞在骨髓中的发育过程。在骨髓中单核细胞可以通过：1）CMP→GMP→cMoP→单核细胞；2）CMP→MDP→单核细胞；这两条途径产生。

 

　　同时，文章也阐明了单核细胞在稳态和炎症状态下对组织巨噬细胞的不同贡献，证明了单核细胞不会发育为大脑小胶质细胞、表皮朗格汉斯细胞、肝脏枯否细胞；相反，单核细胞可以快速进入肠道、真皮等部位发育为这些组织中的巨噬细胞。该文章对以单核和巨噬细胞为靶点的治疗方案具有重要的指导意义，同时，这些新的单核细胞示踪模型将极大促进单核-巨噬细胞研究领域在未来的发展。
 

 

　　上海交通大学医学院上海市免疫学研究所刘兆远博士是该论文的第一作者。他2015年博士毕业于上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，同年底作为博士后加入通讯作者FlorentGinhoux教授在上海市免疫学研究所刚建立的课题组，与另一位外籍研究助理AmandaShin（也是本研究的共同作者）共同协助FlorentGinhoux教授成功组建了免疫所第一个国际联合实验室，推动了免疫所国际化学术环境的形成。

 

　　FlorentGinhoux教授主要从事巨噬细胞和树突状细胞领域的研究，获得系列重要研究成果，受到国际科研领域的高度认可。2015年4月开始担任我所客座教授并组建独立实验室，2016年入选“上海市外专高端人才计划”，全面推进与免疫所的合作，有效地整合新加坡与上海实验室的研究力量，加强实验室人员的双向交流。同时以其在国际学术领域的影响力积极促进免疫所在科研教育、人才培养、学术交流等各方面的发展，目前课题组已发展为包括2位研究助理，2位博士后，2位中以联合培养博士生和硕士研究生。
 

　　
       文章共同通讯作者苏冰教授是上海交通大学王宽诚讲席教授和上海市免疫学研究所所长。自担任免疫所所长以来，他大力引进国际顶尖学科领军人才以及符合学科发展定位和研究重点领域的海外杰出研究人才，组建了一支具有创新活力、国际竞争力的研究队伍，20个独立实验室负责人来自著名高校或顶尖实验室，包括斯坦福大学、哈佛大学、洛克菲勒大学、康奈尔大学、美国国立卫生研究院等。2015年免疫所作为医学院学术特区在人才招聘、评估机制、博士后培养，研究生培养等方面实施一系列先行先试的创新举措并在医学院进行复制推广。同时他致力于促进免疫学研究领域的国际合作，吸引了一批国际知名免疫学专家担任客座教授并建立国际联合实验室，为FlorentGinhoux等海外顶尖专家在免疫所开展科研工作提供了自由探索、开放包容、与国际接轨的学术环境与土壤。在苏冰所长的领导下免疫所通过开展与国内外高水平大学研究机构的合作交流，共同主办国际学术会议，联合培养博士生项目等多种形式加速建设成为具有开展高水平国际合作、培养国际化创新人才的重要基地，同耶鲁大学（YaleUniversity）、杜克大学（DukeUniversity）、新加坡免疫学联网SIgN、法国CIML（Centred’ImmunologiedeMarseille-Luminy）以及以色列希伯来大学建立实质性合作关系。参与该项研究的还有新加坡免疫学联网、上海市免疫学研究所以及德国波恩大学（UniversityofBonn）的多位合作人员，包括AndreasSchlitzer、LaiGuanNg、王宏林、刘智多等教授以及多位博士后和研究生。文章作者也借此机会感谢上海市免疫学研究所方丽娟副所长及其管理团队对于国际联合实验室建设的大力支持。
 

 

左起分别为：FlorentGinhoux教授、刘兆远博士和苏冰教授

 

　　研究背景

 

　　单核细胞与巨噬细胞有着密切的联系，其发育过程是髓系细胞领域重要的科学问题。传统观点认为单核细胞在骨髓中通过髓系祖细胞（commonmyeloidprogenitor，CMP）→粒细胞-单核细胞前体（Granulocyte-monocyteprogenitor，GMP）→单核-树突状细胞前体（Monocyte-Dendriticcellprogenitor，MDP）→单核细胞前体（commonmonocyteprogenitor，cMoP）→单核细胞的层级分化产生。但是，关于MDP在该层级分化模型中的位置一直存在争议。最近有研究人员提出了新的单核细胞发育模型，认为MDP并非由GMP产生，而是由CMP直接产生；MDP和GMP分别独立产生单核细胞。这一模型对传统的认识形成了挑战，但是缺乏遗传学上的有力证据。

 

　　组织巨噬细胞是个体发育中最早出现的免疫细胞类群，在器官发生和免疫稳态中起到重要的作用。组织巨噬细胞的来源和更新是该领域最重要的基本生物学问题之一。长期以来，组织巨噬细胞被认为是由血液中的循环单核细胞进入组织后发育而来，这一观念被写入大多数教科书中。然而，随着技术发展和新的动物模型的建立，这一观念逐渐受到质疑。新的研究显示大多数组织如大脑、表皮、肝脏和肺中的巨噬细胞是由胚胎造血系统产生，在胚胎发育过程中定植到组织中，并且在组织中自我更新和维持。成体骨髓来源的单核细胞只能发育为一些特定组织如肠道和真皮的巨噬细胞。但是，单核细胞对不同组织巨噬细胞的贡献程度和动态变化依然未被阐明，炎症、肿瘤等复杂环境下单核细胞对组织巨噬细胞的贡献也未被揭示。不同来源组织巨噬细胞在功能上是否存在差异也有待证实。因此，巨噬细胞的来源和更新成为该领域最基础和重要的科学问题之一，不仅在基础研究领域有重要意义，在临床应用上也很关键。