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如何利用稳定性试验证明药品的使用期限为两年
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化学物稳定性研究技术指导原则 【H 】G P H 6 -1 指导原则编号: 化学物稳定性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○四年三月十九日?目 录 一、概述 二、稳定性研究设计的考虑要素 (一)样品的批次和规模 (二)包装及放置条件 (三)考察时间点 (四)考察项目 (五)显著变化 (六)分析方法 三、稳定性研究的试验方法 (一)影响因素试验 1.1 高温试验 1.2 高湿试验 1.3 光照试验 (二)加速试验 (三)长期试验 (四)品上市后的稳定性研究 四、稳定性研究结果的评价 (一)贮存条件的确定 (二)包装材料/容器的确定 (三)有效期的确定 五、名词解释 六、参考文献 七、起草说明 八、著者 - 1 -?九、附录 (一)国际气候带 (二)对半通透性容器的一些考虑 (三)稳定性研究报告的一般内容 - 2 -?一、概述 品的稳定性是指原料及制剂保持其物理、化学、生物学和 微生物学的性质,通过对原料和制剂在不同条件(如温度、湿度、 光线等)下稳定性的研究,掌握品质量随时间变化的规律,为品 的生产、包装、贮存条件和有效期的确定提供依据,以确保临床用 的安全性和临床疗效。 稳定性研究是品质量控制研究的主要内容之一,与品质量 研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究具有阶段性特点,贯穿 品研究与开发全的过程,一般始于品的临床前研究,在品临床 研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。 本文为一般性原则,具体的试验设计和评价应遵循具体问题具 体分析的原则。 二、稳定性研究设计的考虑要素 稳定性研究的设计应根据不同的研究目的,结合原料的理化 性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。 (一)样品的批次和规模 一般地,影响因素试验采用一批样品进行,加速试验和长期试 验采用三批样品进行。 稳定性研究应采用一定规模生产的样品,以能够代表规模生产 条件下的产品质量。原料的合成工艺路线、方法、步骤应与生产规 模一致;物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。 稳定性研究中,原料的供试品量应满足其制剂稳定性试验所 要求的用量。口服固体制剂如片剂、胶囊应为10000 个制剂单位左右。 大体积包装的制剂(如静脉输液等)每批中试规模的数量至少应为各 - 3 -?项试验所需总量的10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量,视具体情 况而定。 (二)包装及放置条件 稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行,这些 放置条件的设置应充分考虑到品在贮存、运输及使用过程中可能遇 到的环境因素。 原料的加速试验和长期试验所用包装应采用模拟小包装,所 用材料和封装条件应与大包装一致。物制剂应在影响因素试验结果 基础上选择合适的包装,在加速试验和长期试验中的包装应与拟上市 包装一致。 稳定性研究中所用设备应能较好地对各项试验条件的要求的环 境参数进行控制和监测。 (三)考察时间点 由于稳定性研究目的是考察品质量随时间变化的规律,因此 研究中一般需要设置多个时间点考察样品的质量变化。 考察时间点应基于对品的理化性质的认识、稳定性趋势评价 的要求而设置。如长期试验中,总体考察时间应涵盖所预期的有效期, 中间取样点的设置要考虑品的稳定性特点和剂型特点。对某些环境 因素敏感的品,应适当增加考察时间点。 (四)考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在品保存期间易于变化,并可 能会影响到品的质量、安全性和有效性的项目,以便客观、全面地 反映品的稳定性。根据品特点和质量控制的要求,尽量选取能灵 敏反映品稳定性的指标。 一般地,考察项目可分为物理、化学、生物学和微生物学等几个 - 4 -?方面。具体品种的考察项目设置应结合品的特性进行。 (五)显著变化 稳定性研究中如样品发生了显著变化,则试验应中止。一般来说, 原料的“显著变化”应包括: 1 、性状,如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定,及晶 型、水分等变化超出标准规定。 2 、含量测定超出标准规定。 3 、有关物质,如降解产物、异构体的变化等超出标准规定。 4 、结晶水发生变化。 一般来说,物制剂的“显著变化”包括: 1 、含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学 检测过程的效价指标。 2 、品的任何一个降解产物超出标准规定。 3 、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分 离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给剂量等)超出标准规定。 4 、pH 值超出标准规定; 5 、制剂溶出度或释放度超出标准规定。 (六)分析方法 评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证,能满足研究的 要求,具有一定的专属性、准确性、灵敏度、重现性等。 三、稳定性研究的试验方法 根据研究目的和条件的不同,稳定性研究内容可分为影响因素 试验、加速试验、长期试验等。 (一)影响因素试验 - 5 -?影响因素试验是在剧烈条件下进行的,目的是了解影响稳定性 的因素及可能的降解途径和降解产物,为制剂工艺筛选、包装材料和 容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试 验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供 依据。 影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。一般将原料 供试品置适宜的容器中(如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm 厚的薄层, 疏松原料摊成≤10mm 厚的薄层进行试验。对于制剂产品,一般采 用除去内包装的最小制剂单位,分散为单层置适宜的条件下进行。如 试验结果不明确,应加试两个批号的样品。 对于某些制剂,如软膏、液,应提供低温条件下的试验数 据(如剂的冻融试验),以确保在低温条件下的稳定性。对于需 要溶解或者稀释后使用的品,如用粉针剂、溶液片剂等,还应 考察临床使用条件下的稳定性。 1.1 高温试验 供试品置密封洁净容器中,在60 ℃条件下放置10 天,于第5 天 和第10 天取样,检测有关指标。如供试品发生显著变化(如制剂含 量下降5%),则在40 ℃下同法进行试验。如60 ℃无显著变化,则不 必进行40 ℃试验。 1.2 高湿试验 供试品置恒湿密闭容器中,于25 ℃、RH90%±5%条件下放置 10 天,在第5 天和第10 天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上,则应在25 ℃、RH75 ±5%下同法进行试验;若吸 湿增重5%以下,且其他考察项目符合要求,则不再进行此项试验。 恒湿条件可以通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根 - 6 -?据不同的湿度要求,选择NaCl 饱和溶液(15.5-60 ℃,RH75%±1%) 或KNO3 饱和溶液(25 ℃,RH92.5%)。 1.3 光照试验 供试品置装有日光灯的光照箱或其它适宜的光照容器内,于照 度4500Lx ±500Lx 条件下放置10 天,在第5 天和第10 天取样检测。 以上为影响因素稳定性研究的一般要求。根据品的性质必要 时可以设计试验,探讨pH 值、氧、冷冻等其他因素对品稳定性的 影响。 (二)加速试验 加速试验是在超常条件下进行的,目的是通过加快市售包装中 品的化学或物理变化速度来考察品稳定性,对品在运输、保存 过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察,并初 步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 加速试验一般取拟上市包装的三批样品进行,建议在比长期试 验放置温度至少高15 ℃的条件下进行。一般可选择40 ℃±2 ℃、RH75 %±5%条件下,进行6 个月试验。在试验期间第0 、1 、2 、3 、6 个 月末取样检测考察指标。如在6 个月内供试品经检测不符合质量标准 要求或发生显著变化,则应在中间条件30 ℃±2 ℃、RH65%±5%同 法进行6 个月试验。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂,如溶液剂、混 悬剂、乳剂、液等的稳定性研究中可不要求相对湿度。对采用半 通透性的容器包装的物制剂,如多层共挤PVC 软袋装液、塑料 瓶装滴眼液、滴鼻液等,加速试验应在40 ℃±2 ℃、RH20%±5%的 条件下进行。 乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾 - 7 -?剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65%±5% 的条件进行试验。 对温度敏感物(需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存)的加速试验可在 25 ℃±2 ℃、RH60%±5%条件下同法进行。需要冷冻保存的品可不 进行加速试验。 (三)长期试验 长期试验是在上市品规定的贮存条件下进行,目的是考察 品在运输、保存、使用过程中的稳定性,能更直接地反映品稳定性 特征,是确定有效期和贮存条件的最终依据。 取三批样品在25 ℃±2 ℃、RH60%±10%条件进行试验,取样时 间点在第一年一般为每3 个月末一次,第二年每6 个月末一次,以后 每年末一次。对温度敏感物的长期试验可在6 ℃±2 ℃条件下进行 试验,取样时间同上。 (四)品上市后的稳定性研究 品在注册阶段进行的稳定性研究,一般并不能够完全代表实 际生产产品的稳定性,具有一定的局限性。采用实际条件下生产的产 品进行的稳定性考察的结果,是确定上市品稳定性的最终依据。 在品获准生产上市后,应采用实际生产规模的品继续进行 长期试验,必要时还应进行加速试验和影响因素试验。根据继续进行 的稳定性研究的结果,对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 品在获得上市批准后,可能会因各种原因而申请对制备工艺、 处方组成、规格、包装材料等进行变更,一般应进行相应的稳定性研 究,以考察变更后品的稳定性趋势,并与变更前的稳定性研究资料 进行对比,以评价变更的合理性。 - 8 -?四、稳定性研究结果的评价 品稳定性的评价是对稳定性研究中的各项试验,如影响因素 试验、加速试验、长期试验中得到的品稳定性信息进行系统的分析 和结果判断。 (一)贮存条件的确定 新注册申请应综合影响因素试验、加速试验和长期试验的结 果,同时结合品在流通过程中可能遇到的情况进行综合分析。选定 的贮存条件应按照规范术语描述。 (二)包装材料/容器的确定 一般先根据影响因素试验结果,初步确定包装材料和容器,结 合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果,进一步验证采用的包装 材料和容器的合理性。 (三)有效期的确定 品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果,进行适当的 统计分析得到,最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。 由于试验数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得 出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有 效期,如差别较大则取其最短的为有效期。若数据表明测定结果变化 很小,表明品是很稳定的,则可以不做统计分析。 - 9 -?五、名词解释 有效期:系指一段时间内,市售包装品在规定的储存条件下 放置,品的质量仍符合注册质量标准。 批次:指按相同的生产工艺在一次生产过程中生产的一定数量 的原料或制剂,其品质量具有均一性。 上市包装:上市销售品的内包装和其他层次包装的总称。 七、起草说明 (一)背景资料 稳定性研究是品的质量可控性研究的主要内容之一,在品 的研究与开发、注册管理中占有重要的地位。近年来美国、欧洲等国 家和地区以及ICH 等国际组织先后颁布了品的稳定性研究一系列指 导性文件,并动态更新。我国曾于1993 年颁布了相关指导原则,并在 2000 版典附录中收载了有关指导原则。为顺应我国品研究水平不 断发展的要求和加入WTO 后在品监督管理和技术要求方面与国际接 轨的形势,对品稳定性研究的技术指导原则进行了重新起草。 本指导原则的适用范围为化学品的原料及其制剂。本文中涉 及的各种稳定性研究的试验条件、方法及评价等内容是对物稳定性 研究部分的一般性的要求,不可能包括所有的情况。注册申请单位可 以在有合理依据的前提下,根据品的特性设计试验。 由于品研究的系统性,本指导原则与质量标准建立的规范化构 成、杂质研究等其他指导原则之间存在着内在的科学联系,在应用中 - 11 -?应互相参照,统一理解。 (二)本指导原则内容设置的考虑 首先阐明稳定性研究的目的和意义,然后从试验设计的角度来分 析研究中需要关注的主要问题,接下来叙述各项试验内容的具体要 求,之后讨论稳定性研究所得到数据的评价。在其后对补充申请中的 有关稳定性数据的一般思路和要求进行阐述。 1 、概述部分:介绍稳定性研究的目的和基本研究内容,分析稳 定性研究的特点。通过对研究目的较为系统的阐述,引导研究者从根 本的研究目的入手,根据品特性,科学地设计试验。 2 、稳定性研究的设计:围绕着稳定性研究中的几个主要方面, 阐述样品规模、取样时间、检测项目等一般性的要求。其中样品规模 的合理要求各方面尚存在不同意见,在重庆会议上反映的主要问题为 执行中的可操作性,讨论中提到分阶段要求的思路,考虑到此问题涉 及面较广,有待进一步讨论和协调。目前正文中仍与中国典一致。 3 、研究的试验内容:对影响因素试验、加速试验和长期试验中 涉及的具体试验要求进行了阐述。考虑到成熟性和适用性,主要依据 中国典制定。增加了品上市后的稳定性研究。 4 、研究结果的评价:围绕研究的目的,如确定包装材料、贮存 条件和制定有效期展开。在仍强调有效期的最终确定以长期试验结果 为依据的前提下,对新和已有国家标准品的有效期确定,以认知 基础程度不同为基础,进行了适当区分。 5 、关于补充申请:对补充申请中涉及到需要申报稳定性研究资 料的一些内容,提出了一般性的资料要求。由于补充申请的种类很多, 更多的内容要求有待进一步的讨论和修订。 6 、关于附录:在附录中,对现阶段稳定性研究中的几个问题进 - 12 -?行了阐述。考虑到仍处于探讨阶段,且内容较多较新,展开叙述需要 较大的篇幅,不宜放在正文中,故采取附录的方式加以阐述。 (三)需要说明的有关问题 本文在起草和修订过程中,以我国现有指导原则为基础,对美国 FDA 和欧盟EMEA 以及ICH 的有关指导原则进行了研究。课题研究组 于2003 年10 月在重庆召开会议,与会代表就样品规模等现存的主要 问题进行了讨论,提出了稳定性研究存在阶段性,在注册中也应有相 应体现的观点。经过会商,本文中的有关要求与中国典保持一致, 维持现有技术要求的一致性和延续性。 对于补充申请的稳定性要求,FDA 的指导原则中有较为详细的阐 述,本文在起草阶段曾考虑增加该部分内容并进行了初步的讨论,但 考虑到我国现阶段的研发水平,暂未订入指导原则。 八、著者 物稳定性研究技术指导原则课题研究组 九、附录 (一)国际气候带 稳定性长期试验所采用的一般条件是根据国际气候带制定的。国 际气候带将全球分为I 、II 、III 、IV 四个气候带,具体条件见下表: 计算数据 推算数据 气候带 温度 ① MKT ② 湿度 温度 湿度 I 温带 20.0 20.0 42 21 45 II 地中海气候,亚热带 21.6 22.0 52 25 60 III 干热带 26.4 27.9 35 30 25 IV 湿热带 26.7 27.4 76 30 70 ①记录温度;②平均热力学温度 - 13 -?温带主要有英国、北欧、加拿大、俄罗斯;亚热带有美国、日本、 西欧(葡萄牙-希腊);干热带有伊朗、伊拉克、苏丹;湿热带有巴西、 加纳、印度尼西亚、尼加拉瓜、菲律宾。 在这四种气候带中,对于品的质量保证而言,条件最苛刻的 第四种气候带,即高温又高湿的环境。中国总体来说属于亚热带,推 荐长期试验采用温度湿度条件为:25 ℃±2 ℃,60%RH ±10%RH,与ICH 所采用的条件基本一致。 (二)对半通透性容器的一些考虑 对于包装在半通透性容器包装内的以水为溶剂的物制剂产品 除了对其常规指标进行考察外,还应该对其可能发生的水的损失进行 评价。此类品应能耐受低湿度环境。其加速试验应在较低的相对湿 度下进行,的试验条件如下: 加速:40 ℃±2 ℃/20%RH ±5% 中等:30 ℃±2 ℃/40%RH ±5% 长期:25 ℃±2 ℃/40%RH ±10% 如果长期试验在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%条件下进行,并且在加速 试验的6 个月中发生了除水分减失以外的显著变化,应进行中等条件 下的附加试验。 对于包装在半通透性容器包装内的物产品在经过25 ℃/40%RH 条件下平衡放置3 个月后,与其初始值发生5%的水分减失被认为是 显著变化。 (三)稳定性研究报告的一般内容 注册申请资料中研究数据的完整、可靠,资料整理的规范、清晰, 对于保证研究质量很有帮助。一般地,稳定性研究部分的申报资料应 包括以下内容: - 14 -?1 、供试品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料的来 源、生产日期和试验开始时间。并应明确给出稳定性考察中各个批次 品的批产量。 2 、各稳定性试验的条件,如温度、光照强度、相对湿度、容器 的开放/封闭、直立/颠倒放置、容器中干燥剂的使用等。应明确包装 /密封系统的性状,如包材类型、形状和颜色等。 3 、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4 、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据, 一般应以表格的方式提交。 5 、检测的结果应如实申报数据,不宜采用“符合要求”等表述。 检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量,如μg,mg,g 等, 并给出其与开始时间检测得到的检测结果的百分比。如果在某个时间 点进行了多次检测,应提供所有的检测结果及其方差。 6 、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。